發(fā)布日期：2019-02-11

　　自2017年以來，人工智能技術（AI）在語音文字識別、圖像識別、自動駕駛領域，已經取得了比傳統(tǒng)技術更有說服力的實際成就。特別是在“阿爾法狗”的圍棋大戰(zhàn)后，AI和藥物研發(fā)的結合成為醫(yī)藥產業(yè)最熱門的話題之一。

　　利用AI的學習和深度學習技術，從藥物化學、生物學的大量數(shù)據(jù)中挖掘有效信息，篩選候選化合物，并準確預測它們的理化性質、成藥性質和毒性風險，任何一點的突破都會給醫(yī)藥行業(yè)帶來前所未有的“希望和靈感”。

　　AI驅動藥物研發(fā)被寄予厚望

　　縱觀AI的發(fā)展歷史，與其他新技術一樣，經歷了幾次大起大落。在上世紀70~80年代，圍繞AI的炒作浪潮退去之后，隨之而來的是深深的挫敗感和產業(yè)信心的喪失。盡管當前人們似乎都認為AI和大數(shù)據(jù)技術將為人類帶來第四次工業(yè)革命，但是科學界對待AI，持懷疑態(tài)度的仍大有人在。對于許多生命科學和藥物研發(fā)領域的專家來說，特定的AI算法更多像是“魔術師的帽子”，缺乏AI專業(yè)知識的制藥和生物技術研究人員對“兔子”是怎么來的不一定感興趣，而更關心的是“這只兔子”是不是他們想要的“那只”。

　　既然有這么多的不確定，為什么AI藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)和相關技術合作還如雨后春筍般大量涌現(xiàn)？

　　這是因為，近些年制藥行業(yè)正在進入一種發(fā)展怪圈——“好摘的蘋果都已經被摘完，只能去夠更高的蘋果”。疾病治療標準的不斷提高，加大了進一步提升治療方法的困難程度，各大制藥公司只能更加努力地創(chuàng)新，才能在競爭中勝出。創(chuàng)新成本的增加使得制藥公司收入縮水，用于投入研發(fā)的資金就會減少，導致研發(fā)成功的機會變小，進而藥企收入進一步下降，整體投資回報率持續(xù)走低。在這種情況下，制藥公司唯一的出路就是向更高效、成本更低的創(chuàng)新模式轉型，包括轉向新的研發(fā)增長點，或是采用全新的研發(fā)流程。

　　近年來，PD-1、RNAi、CAR-T等被全球各大制藥公司視為新的研發(fā)增長點，那些長久依賴于小分子藥物發(fā)現(xiàn)的“經典”制藥企業(yè)，如今正通過引入生物藥管線來使自己的產品線日益多樣化；而利用各種AI算法驅動的自動化和藥物研發(fā)流程，正符合制藥公司對全新的藥物研發(fā)流程的要求，小分子藥物研發(fā)公司有希望通過AI技術，使臨床開發(fā)失敗率大大降低，使藥物研發(fā)費用和時間大大減少，這對制藥企業(yè)來說無疑具有很大的吸引力（見圖1）。

　　采用AI進行藥物研發(fā)的模式及挑戰(zhàn)

　　那么，如何利用AI技術促進新藥研發(fā)呢？

　　第一種是AI研發(fā)外包模式。由制藥公司提供特定的研究數(shù)據(jù)和生物靶點信息，然后由AI驅動的藥物研發(fā)初創(chuàng)公司依靠這些數(shù)據(jù)建立模型。一旦成功篩選出候選藥物，制藥公司會根據(jù)協(xié)議進行授權或自行擁有該藥物。這種策略靈活性高且成本較低。但是AI公司作為服務方，需要獲取制藥公司整個藥物開發(fā)流程中最“隱私”的情報，因此，選擇合適的合作伙伴是這種模式的重中之重。

　　Sirenas是一家利用AI機器學習結合微生物組研究發(fā)現(xiàn)新療法的生物技術公司。2018年，BMS（百時美施貴寶）與Sirenas簽署了一項研究合作協(xié)議，通過Sirenas的數(shù)據(jù)挖掘技術平臺ATLANTIS，從全球收集的微生物樣本中發(fā)現(xiàn)潛在的候選藥物，并利用Sirenas先進的有機合成技術，在計算預測后實現(xiàn)化合物合成（見圖2）。

　　第二種是在企業(yè)內部組建AI研發(fā)部門。在積極與外部合作的同時，一些制藥公司也在培養(yǎng)內部AI專業(yè)技能型人才，建立數(shù)字基礎設施，以提高數(shù)據(jù)使用效率。

　　2018年，諾華公司宣布完成了名為“STRIDE”的公司內部數(shù)字化轉型戰(zhàn)略第一階段任務。據(jù)了解，該戰(zhàn)略的重點是，建立大數(shù)據(jù)、數(shù)字基礎和AI系統(tǒng)，用于文檔管理、內部調查、高性能計算、臨床試驗管理等任務。諾華公司數(shù)字化轉型的下一階段目標是，實現(xiàn)一個由機器學習算法驅動的預測分析平臺，以支持臨床試驗操作。

　　與諾華公司一樣，目前幾乎每一家制藥巨頭，如輝瑞、阿斯利康、禮來、默克、葛蘭素史克等，都在采取內部重組措施，為采用AI進行藥物研發(fā)做準備。

　　這種方式的挑戰(zhàn)在于，如何建立內部專業(yè)的AI算法和自動化流程，以及高效的運算平臺。近年來，一些公共云服務提供商為制藥企業(yè)建立自己的AI平臺提供了便利，如默克和Accenture與亞馬遜網絡服務公司（AWS）合作，利用開放應用程序編程接口（APIs），創(chuàng)建了基于亞馬遜云平臺的生命科學協(xié)作環(huán)境，幫助有需要的制藥企業(yè)加速早期藥物發(fā)現(xiàn)。類似的公共云平臺不僅能讓研究人員更容易地收集、訪問和分析跨學科數(shù)據(jù)，還能降低公司從頭部署AI的技術門檻，使制藥公司能夠“隨時可用”地組建內部AI研發(fā)部門。

　　第三種是走產學研合作的道路。學術研究是AI創(chuàng)新和實際應用的驅動力，市場上的大量藥物究其本源都是基于生物靶點學術研究基礎之上的，各大公司或多或少都會“押寶”在學術研究同行的研究成果上。在AI大背景下，產學研合作識別新生物靶點或有前途的先導化合物將得到進一步發(fā)展。除了制藥公司與學術界的合作，AI驅動的初創(chuàng)公司也在迎頭趕上，Atomwise就是一個生動的例子。該公司通過提供AI分子篩選獎項（AIMS），保持著與學術界的良好互動，2018年已有100名科學家獲得此獎。

　　無論采用哪種模式，有一點需要清楚，AI和藥物開發(fā)的結合，與其說是對IT技術人員的挑戰(zhàn)，不如說更是對藥學人員的挑戰(zhàn)。一個運營良好的AI藥物研發(fā)團隊，應該能夠讓IT科學家和藥學家保持溝通無障礙，彼此交流更明晰，互相清楚對方的意圖。

　　這一切說起來容易，但實際操作中卻很困難。每個專業(yè)都有慣性思維，比如一個對于制藥行業(yè)比較淺顯的概念，在IT科學家的腦中可能是另一番景象。要想真正在這方面取得進展，就必須相應地調整研發(fā)投入，組建強大的包括藥物研發(fā)和AI科學家的跨學科團隊，并且對各自領域做到基礎的認知培訓。那種抱著“別的公司在做，我們也要有”的想法，在IT部門增加預算，上馬一個“公司信息化項目”就自稱AI驅動研發(fā)創(chuàng)新的做法，實在是大錯特錯。

　　另一個挑戰(zhàn)來自AI驅動藥物研發(fā)創(chuàng)新的本質。相較于傳統(tǒng)的“漸進式創(chuàng)新”，比如發(fā)現(xiàn)新靶點或者新小分子家族，將其納入公司研發(fā)管線；AI驅動下的藥物發(fā)現(xiàn)，則意味著現(xiàn)有的研發(fā)和業(yè)務流程必須重新設計和自動化，以最大程度發(fā)揮機器學習、大數(shù)據(jù)和云運算的協(xié)同價值。這將帶來大規(guī)模的組織變革。但現(xiàn)實是，生物制藥行業(yè)對自己的業(yè)務和研究方法很保守，未來制藥企業(yè)需要向以創(chuàng)新靈活性著稱的科技巨頭，如谷歌、英特爾、亞馬遜等多多學習。

　　2018年，AI驅動的藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)達成了大量融資交易，數(shù)量之多令人印象深刻，這清楚地表明，“AI用于藥物研發(fā)”這一概念對于風投具有相當大的吸引力。對投資者和商業(yè)決策者來說，一個重要的問題是，AI在藥物研究中需要多長時間才能帶來理想的投資回報？和其他領域不同，藥物研發(fā)的投資回報周期要長得多，臨床概念驗證的速度也非常慢。當AI提出一種新的分子作為潛在的候選藥物時，無疑需要數(shù)月甚至數(shù)年時間才能在實驗室和臨床試驗中證明它的有效性（或無效），這是一個復雜而漫長的學習循環(huán)。

　　科學技術本身就存在一種“創(chuàng)新與實施”的差距，技術創(chuàng)新往往不會立即改變我們的生活和工作方式，一些“驚人的發(fā)明”通常需要相當長的時間，才能在某些領域重新塑造行業(yè)模式。PD-1在上世紀90年代就已經被發(fā)現(xiàn)，但是免疫療法在最近幾年才真正落地；RNAi療法在上世紀曾如火如荼，但大浪淘沙后，RNAi療法開發(fā)領域的領軍企業(yè)Alnylam在去年才算撥云見月。這些新技術從發(fā)現(xiàn)發(fā)明到真正轉化落地都經歷了幾起幾落。

　　AI驅動藥物研發(fā)的未來趨勢

　　筆者認為，未來幾年，AI驅動藥物研發(fā)將呈現(xiàn)以下幾種發(fā)展趨勢：

　　一是生物制藥公司需要時間來消化吸收AI，明白AI驅動力真正能為藥物開發(fā)帶來什么，以及如何在工作環(huán)境和流程中運用這種新技術。而新興的AI初創(chuàng)公司則需要專注于實施策略和實際應用案例的推廣，以應對藥物研發(fā)中特定的挑戰(zhàn)。比如晶泰科技（XtalPi），專注于利用最前沿的計算物理、分子動力學、AI與云計算等技術，提供藥物晶型預測服務。

　　二是將AI應用于藥物研發(fā)過程，其本質是對藥物研發(fā)基礎和AI開發(fā)科學家的培養(yǎng)。醫(yī)藥行業(yè)需要時間來建立新的培訓體系，提供跨學科的專業(yè)人才，企業(yè)的預算支出應該多從這個角度來考慮。

　　三是AI藥物研發(fā)“初級階段”很可能會持續(xù)一段時間，雖然對于藥物研發(fā)的不同階段已經有對應的AI驅動工具顯示價值，但最終要讓AI驅動對接整個藥物R&D（研究與開發(fā)）始終，至少需要5~10年的時間。但是那些較早開始采用AI的制藥公司，將隨著時間的推移獲得更大的收益。

　　最近，百度CEO李彥宏表示，2019年很可能“凜冬將至”，百度將對AI等技術加大投入和應用探索，以降低企業(yè)成本，提升效率，并激發(fā)新的市場需求，更好地應對經濟形勢的變化。百度的表態(tài)是很好的風向標，將AI應用程序和機器學習應用于藥物開發(fā)，一定會成為未來生物制藥行業(yè)的有效流程。雖然目前“AI+新藥研發(fā)”的合作還處于從無到有、由一到二的進程中，但是我們相信，未來AI驅動下的新藥研發(fā)會成為補充人類創(chuàng)造力的重要工具。（藥渡  齊鵬）

來源：中國醫(yī)藥報