發(fā)布日期：2017-08-24
前言
隨著全球老齡化趨勢的不斷加重，退行性疾病的發(fā)病率日趨上升，催生了以干細胞技術(shù)為核心的再生醫(yī)學。細胞藥物被認為是繼化學藥物、抗體藥物之后的第三代藥物。目前，全球共批準數(shù)十種細胞治療產(chǎn)品，其中嚴格意義上的干細胞藥物不到十種（某些細胞產(chǎn)品屬于體細胞，例如軟骨細胞、表皮細胞）。
全球批準上市的干細胞藥物
截至目前，全球共批準8個干細胞藥物，其中韓國就占了4席。另外，2012年在加拿大和新西蘭獲批的Prochymal和2016年在日本上市的Temcell基于相同的技術(shù)，由Osiris授權(quán)給JCR相關(guān)技術(shù)。目前，Osiris的Prochymal項目已經(jīng)出售給Mesoblast。值得一提的是，Prochymal在美國的III期臨床沒有達到預期目標，導致其無法在美國上市。同樣的技術(shù)卻可以先后獲得加拿大、新西蘭和日本的批準，側(cè)面反映不同國家對干細胞藥物上市準入門檻的不同。
目前全球批準上市的干細胞藥物都采取加速審批的方式，一般在做完II期臨床后就獲批。這種獲批方式一般是有限批準，5年左右后要接受重新審批，以決定是否可以繼續(xù)銷售。前段時間，全球首個獲批的干細胞藥物Hearticellgram-AMI就面臨這樣的考驗，而輿論并不看好，目前官方審批結(jié)果并未公布。
全球首例干細胞治療藥物Hearticellgram-AMI
拋開審批方式和療效不談，即使對于已經(jīng)上市的干細胞藥物，大部分的市場前景并不光明。除去Prochymal系列產(chǎn)品，另外5個干細胞藥物中只有Cartistem是異體來源的細胞，市場表現(xiàn)也最好。自體細胞制備意味著漫長的生產(chǎn)周期、難以均一化的質(zhì)量標準及高昂的成本，這些對于一個成功的產(chǎn)品來說都是致命的缺陷。Anterogen公司目前正在開發(fā)Cuepistem的異體版本，就是出于這種考慮。
全球已上市的干細胞藥物
中國干細胞藥物難以突破的原因
對于再生醫(yī)學這樣一個新興領(lǐng)域，中國起步得不算太晚。相比其他領(lǐng)域來說，和國際先進水平的差距較小，某些方向甚至走在世界的前列。從Pubmed的發(fā)表論文數(shù)量來看，過去5年來（自2017年8月16日往前推），關(guān)于干細胞研究的文獻有61899篇，其中屬于美國的有13193篇，中國的有12644篇，比美國略低，占比超過20%。
過去十幾年來（尤其是2015年之前的幾年），中國關(guān)于干細胞臨床應用的監(jiān)管一直處于令出多門的局面。SFDA和衛(wèi)計委各自發(fā)布相關(guān)規(guī)定，行業(yè)的反應不出意料地選擇容易走的路。
早在1999年5月26日，SFDA就出臺了《新生物制品審批辦法》，并在2002年10月30日頒布的《藥品注冊管理辦法》（試行）（局令第35號）中正式將體細胞列為生物制品三類新藥。這個規(guī)定在《藥品注冊管理辦法》的歷次修訂中一直沿用至今。因此，SFDA對于干細胞上市途徑的態(tài)度一直未變，即按照生物制品三類新藥申報。
據(jù)SFDA藥品審評中心官網(wǎng)的檢索結(jié)果，截至目前共受理11個干細胞藥品申報（不含申報后撤消），主要是臍帶和骨髓來源的間充質(zhì)干細胞注射液，適應癥包括肝纖維化、心梗等。最早的申報可追溯到2004年10月10日中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所申報的“骨髓原始間充質(zhì)細胞”。另外，根據(jù)SFDA藥品審批中心藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的檢索結(jié)果，骨髓原始間充質(zhì)細胞共開展3項藥物臨床試驗（CTR20132003、CTR20132698、CTR2013202），適應癥包括移植物抗宿主病和急性心梗，最后一項也于2011年完成。但上述11個干細胞藥物申報均未進入審批程序，讓人不禁疑惑接下來十多年發(fā)生了什么。
SFDA干細胞藥品申報情況
衛(wèi)計委方面，在2000年10月24日頒布的《全國醫(yī)療服務價格項目規(guī)范（試行）》2001版中，CIK免疫細胞治療列入其中，為收費提供了法律依據(jù)。在2009年6月11日頒布的《首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》中，自體免疫細胞和干細胞都列入其中，干細胞事實上也取得合法上市的地位。相關(guān)企業(yè)自然沒有動力投入資金開展干細胞藥物研發(fā)的工作，為后來干細胞臨床應用的亂象埋下隱患，以致2011年12月26日頒布了《關(guān)于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，緊急叫停干細胞臨床研究。2015年6月29日，衛(wèi)計委頒布《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應用準入審批有關(guān)工作的通知》，將主體責任下放到醫(yī)療機構(gòu)。沒有了政府部門的背書，加上2016年曝光的“魏則西”事件，終結(jié)了細胞治療收費的時代。一切又回到原點。
在吸取了之前的慘痛教訓后，SFDA和衛(wèi)計委展開合作，于2013年3月7日聯(lián)合頒布《干細胞臨床試驗研究管理辦法（試行）》、《干細胞臨床試驗基地管理辦法（試行）》、《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》的征求意見稿，并于2015年8月23日正式實行，對干細胞制劑的制備及質(zhì)量控制、臨床前研究、臨床試驗及相關(guān)基地等做出詳細規(guī)定，為干細胞藥物上市審批指明了道路。
另外，衛(wèi)計委于2015年12月1日頒布《關(guān)于開展干細胞臨床研究機構(gòu)備案工作的通知》，在藥物申報外開口，允許部分具備相關(guān)資質(zhì)的機構(gòu)開展干細胞臨床研究，但不能收費，研究結(jié)果可以作為藥物申報的資料，簡化了開展干細胞臨床研究的程序。第一批批準了42家醫(yī)院，包括兩委局批準的30家及軍委衛(wèi)生局批準的12家，共備案了6個臨床研究項目。
多領(lǐng)域人才的加入是解決之道
電影《天下無賊》里，葛優(yōu)飾演的角色有一句經(jīng)典臺詞：“21世紀什么最寶貴？人才！”。對于干細胞藥物研發(fā)來說也是如此。目前干細胞研究領(lǐng)域的主導力量是科研單位，2016和2017年立項的68項干細胞重大專項中，沒有一項的牽頭單位是公司，凸顯產(chǎn)業(yè)化的短板。
與基礎(chǔ)和臨床研究相比，干細胞藥物開發(fā)是一項巨大的系統(tǒng)工程，涉及細胞培養(yǎng)、鑒定、制劑、質(zhì)控、臨床前研究（藥理、毒理、藥代、藥動等）、臨床試驗等多個環(huán)節(jié)。除了科學家，具有工程師和藥學背景的人才十分缺乏，而多領(lǐng)域人才的加入將產(chǎn)生協(xié)同效應，推動干細胞藥物研發(fā)進程。
路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索?；氐轿恼碌臉祟}，筆者在這里大膽預測，中國首個干細胞藥物將在5年后獲批。當然，這個估計很大程度有筆者個人情感因素在內(nèi)，基于最樂觀的假設(shè)。只要這個領(lǐng)域在進步，即使日后被打臉也沒什么。
來源：生物制藥小編（微信號 Biopharm2016）
